惡性黑素瘤 黑色素瘤 惡性黑色素瘤
惡性黑素瘤 黑色素瘤 惡性黑色素瘤百科
惡性黑素瘤是由皮膚和其他器官黑素細胞產生的腫瘤.皮膚黑素瘤表現為色素性皮損在數月或數年中發生明顯改變.雖其發病率低,但其惡性度高,轉移發生早,死亡率高,因此早期診斷、早期治療很重要.惡性黑素瘤大多發生於成人,巨大性先天性色素痣繼發癌變的病例多見於兒童.
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惡性黑素瘤 黑色素瘤 惡性黑色素瘤病因
(一)發病原因
惡性黑色素瘤的病因迄今尚未完全清楚,可能有多方面的因素.
1.日光暴曬各國流行病學研究通過與性別有關的皮損解剖學分佈差異,移民研究,居住緯度和種族差異研究,提示:陽光輻射是淺皮膚人種黑色素瘤的重要病因,黑色素瘤集中於間斷性曝光位置,在持續避光部位呈散在分佈,男性軀幹,尤其是上背部是最多見的發生部位,而女性更多見於小腿和上背部,除惡性小痣外,各型黑色素瘤的頭頸部累及少見.
2.種族與遺傳在病例對照研究中,已明確一定表現型特征與黑色素瘤易患度有關,這些表現型包括:淺色皮膚,易於曬傷,金色或紅色頭發,皮膚蒼白,起雀斑,藍色或綠色眼睛,因而,白人惡性黑色素瘤的發病率較黑人高,同時部分惡黑也有傢族發病史,有傢族黑色素瘤的患者占所有患者的8%～12%,有傢族史者首次發病年齡較早,平均為41.9±16.6歲,而散發患者平均發病年齡為50歲,基因連鎖性研究已明確傢族性黑色素瘤基因位於9p21,細胞周期依賴性激酶阻滯劑p161NK4a可能是腫瘤抑制性基因,在近50%,傢族性黑色素瘤患者和25%散發患者中存在,有傢族史者一般皮損較扁平,因而預後較好,當然對其密切隨訪有助於早期診斷.
3.性別和激素因素內源性和外源性激素對黑色素瘤臨床病程的可能影響已成為長期令人們感興趣的問題,首先,青春期前很少發生黑色素瘤,此外,1期和2期黑色素瘤患者中女性生存期長於男性,給動物註射雌激素可刺激黑色素瘤生長,人類黑色素瘤根據報道有雌激素和其前體的受體,給性激素對黑色素瘤的影響提供瞭重要的依據,到目前公開報道的研究僅少量顯示,持續口服避孕藥與黑色素瘤發生危險性有關.
4.黑色素細胞痣長期的觀察發現:一部分黑色素瘤發生於獲得性和先天性黑色素細胞痣,有研究推測約有1/3的黑色素瘤與殘存痣有關,痣的測量(數目,全身或上肢)直接與黑色素瘤的危險度有關,已顯示有傢族黑色素瘤的個體如臨床皮膚表面出現不典型痣(發育不良痣)將有形成黑色素瘤的潛在危險性,多中心前瞻對照研究顯示:孤立的發育不良痣使危險度升高2倍,而10個以上發育不良痣則使其危險性增高12倍,痣的大小也與危險有關,50～90個小痣與超過10個的大痣均使發展為黑色素瘤的危險性升高2倍,目前,這些數量和程度因素的相對重要性尚未確定.
5.腫瘤遺傳學根據臨床,組織病理,免疫病理學,細胞遺傳學,將黑色素細胞系統腫瘤分為5個階段:①良性黑色素細胞痣;②結構不良性痣;③原發性惡性黑色素瘤,水平擴展期;④原發性惡性黑色素瘤,垂直擴展期;⑤轉移性惡性黑色素瘤,在腫瘤發生中,出現具有生長優勢的細胞克隆,形成克隆擴展,如Clark和其同事所推測,黑色素瘤進展的關鍵性步驟也許是從水平期向垂直期轉化,這一步驟的重要意義在於同時獲得瞭轉移特性,水平期有少量具有生長優勢的黑色素瘤細胞侵犯真皮乳頭,這些細胞被認為具有原位增殖,而不是聚集性生長,垂直期以黑色素瘤細胞的聚集性生長為標志,形成細胞巢或細胞結節,另外在50%以上的傢族惡性黑色素瘤患者中檢測到瞭抑癌基因P16突變,99%惡性黑色素瘤的發生與環境因素,基因突變及遺傳因素作用的積累有關.
6.其他創傷與刺激如不徹底的燒灼或活體檢查,以及免疫功能低下,病毒感染,內分泌失調亦可為致病因素.
(二)發病機制
1.發病機制黑瘤的發病機制還不清楚,在50%以上的傢族惡性黑色素瘤患者中檢測到瞭抑癌基因P16突變,99%惡性黑色素瘤的發生與環境因素,基因突變及遺傳因素作用的積累有關,一些研究資料提示,其發生與下列因素有關:
(1)痣細胞痣惡變:以往多認為皮膚MM來源於痣細胞痣特別是交界痣的惡變,近年來則認為皮膚MM雖與痣細胞痣有關,但非完全如此,MM細胞來源於皮內型真皮內痣細胞而非所謂交界型痣細胞,據統計,發生於軀幹或四肢(掌,蹠除外)的MM為35%～50%,與原先皮內型真皮內痣細胞有關,無疑地原發性皮膚MM可起源於表皮中原有的黑素細胞和某些原已存在的先天性(常為大的,如先天性巨痣)和後天性皮內型痣細胞痣,但約1/3MM患者無痣細胞痣史,如Clark(1969)曾在組織學上觀察兩組病例(各為209例和60例),分別僅有20例(9.6%)和5例(8.3%)與痣細胞痣有關,再者,MM好發於面和頭皮等曝光部位,這不是痣細胞痣的好發部位,掌,蹠部MM大多與痣細胞痣無關,因此,有人認為MM不完全與痣細胞痣有關,但任何痣包括色素性皮損,當突然發生增長加速,色素增深或變淺,周圍出現不規則的色素暈,或色素脫失暈,發癢,刺痛,表面出現鱗屑,分泌,結痂,破潰,出血,脫毛,近旁出現衛星結節,或出現不明原因的區域淋巴結增大時,都應考慮是開始惡變的指征,需要嚴加註意.
(2)紫外線輻射:反復照射290～320nm波長的紫外線不僅可導致黑素細胞數量的增加,且可引起其質的變化,MM的發病率與陽光特別是紫外線的照射有關,挪威南方比北方MM的發病率幾乎大2倍,據以色列統計,農業工人MM的發病率(每年15.4/10萬)較城市(每年1.7/10萬)高;海岸地區(每年3.5/10萬)較山區(每年2.0/10萬)高,有人認為惡性雀斑樣痣型MM與陽光的直接照射有關,非曝光部位的結節型MM則可能因日光作用,曝光區皮膚釋放一種物質進入血中(日光循環因子),作用於非曝光部位皮膚的黑色素細胞所致.
(3)種族:白種人比有色人種的MM發病率高,美國白種人的發病率每年可高達42/10萬,而黑種人每年僅為0.8/10萬.
(4)遺傳:患者傢族成員中易患本病,Anderson(1971)報道22個傢族中有74例患者,也有報道同卵雙生患者,傢族性患者的發病年齡較一般早10年左右,某些遺傳性皮膚病如著色性幹皮病患者50%可發生本病.
(5)外傷與刺激:本病常發生於頭皮,手掌,足底等經常遭受摩擦部位,不少年輕女性患者常有多年前“點痣"史,有人統計10%～60%患者有外傷史,包括壓傷,刺傷,鈍器傷,拔甲,燒傷或X線照射等.
(6)病毒感染:有人在田鼠和人的MM細胞中發現病毒樣顆粒.
(7)免疫反應:本病多見於老年人,隨年齡增長而發病率增加,另外,可有自行消退現象,說明本病的發生與患者機體免疫反應有一定關系.
2.組織病理典型的黑瘤,鏡下可見黑素細胞異常增生,在表皮內或表皮-真皮界處形成一些細胞巢,這些細胞巢大小不一,並可互相融合,這種情況很少在色素痣中見到,巢內黑素細胞的大小與形狀,以及核的形狀存在著不同程度的變異,有絲分裂(包括異常的有絲分裂)較良性色素痣更為常見,核仁通常呈嗜酸性的“鳥眼樣",在侵襲性黑瘤,可在真皮或皮下組織內見到黑瘤細胞.
(1)雀斑樣痣型黑瘤:在病變的褐色,棕色和黑色區域,表皮內黑素細胞形態有很大變異,在褐色區域,黑素細胞數量增多,有些細胞大小正常,有些較正常細胞大,有些是典型的或怪異的,所有的細胞均沿基底膜分佈,在扁平的黑色區域,許多形態不同的黑素細胞取代瞭基底膜,沿表皮-真皮交界面形成條帶狀,角蛋白細胞位於其上方,真皮乳頭層在其下方,在表皮-真皮交界面,可見顯著的色素沉著及角化表皮萎縮,伴有廣泛的非典型黑素細胞增生,鄰近的真皮乳頭層常見密集的淋巴細胞和充滿黑色素的巨噬細胞浸潤,在真皮的某些區域,可見黑瘤細胞侵入,形成大的細胞巢,這些細胞巢與臨床上所見的結節相對應.
(2)表淺擴散型黑瘤:成群的黑素細胞均是惡性的,不像雀斑樣痣型黑瘤那樣,黑瘤細胞呈多型性,瘤體中略微隆起並有色素的部分,鏡下可見表皮中有大的黑素細胞呈派傑樣分佈(Pagetoiddistribution),這些大的黑素細胞可單個或成巢出現,在瘤體的結節部分,鏡下可見真皮中有密集的瘤細胞聚集,在侵襲區,也可見大的黑素細胞,這些細胞,胞漿豐富,含有分佈規則的細小色素顆粒,整個細胞呈“佈滿塵土"樣改變,偶爾表淺擴散型黑瘤中的瘤細胞呈紡錘樣.
(3)典型的結節型黑瘤:瘤細胞起源於表皮-真皮交界處,可分別向上方和下方侵入表皮和真皮,尤以向真皮侵入的傾向性大,在被侵襲的表皮外側區域,不見非典型的黑素細胞瘤細胞,可表現為上皮樣細胞或梭形細胞.
(4)肢端雀斑樣痣型黑瘤:在其斑塊區,鏡下可見基底層有大的黑素細胞增生,核增大,染色質類型不典型,胞漿充滿黑素顆粒,樹狀突變長,可伸展到顆粒層,在丘疹或結節區,瘤細胞通常是梭形的,並擴展到真皮層.
3.病理分級
(1)按侵襲深度分級:Clark(1969)在研究瞭黑瘤侵襲深度與預後的關系後,根據侵襲深度將黑瘤分為5級,分級越高預後越差.
Ⅰ級:瘤細胞限於基底膜以上的表皮內.
Ⅱ級:瘤細胞突破基底膜侵犯到真皮乳頭層.
Ⅲ級:瘤細胞充滿真皮乳頭層,並進一步向下侵犯,但未到真皮網狀層.
Ⅳ級:瘤細胞已侵犯到真皮網狀層.
Ⅴ級:瘤細胞已穿過真皮網狀層,侵犯到皮下脂肪層.
(2)接垂直厚度分級:Breslow(1970)研究瞭黑瘤垂直厚度與預後的關系,根據目鏡測微器測量的黑瘤最厚部分(從顆粒層到黑瘤最深處的厚度),將黑瘤分為5級:?0.75MM,0.76～1.50MM,1.51～3.00MM,3.01～4.50MM和?4.50MM,發現厚度越大預後越差,這一顯微分級法,以後被廣泛采用,並被證實對判斷預後具有重要價值.
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惡性黑素瘤 黑色素瘤 惡性黑色素瘤症状
惡性黑色素瘤好發於30歲以上的成人和老年人,兒童罕見,據統計,12歲以下兒童的發病者僅占所有惡性黑色素瘤的4.2%,起源於黑素細胞的惡性黑色素瘤多見於老年人,生長緩慢,惡性程度較低;起源於痣細胞者多見於較年輕的人,生長迅速,惡性程度較高,易有早期轉移.
惡性黑色素瘤的早期表現是在正常皮膚上出現黑色損害,或原有的黑痣於近期內擴大,色素加深,隨著增大,損害隆起呈斑塊或結節狀,也可呈蕈狀或菜花狀,表面易破潰,出血,周圍可有不規則的色素暈或色素脫失暈,如向皮下組織生長時,則呈皮下結節或腫塊,如向周圍擴散時,尚可出現衛星狀損害.
根據惡性黑色素瘤的發病方式,起源,病程與預後的不同,可分為兩大類,二者又可分為3型.
1.原位惡性黑色素瘤
又稱表皮內惡黑,指惡黑病變僅局限於表皮內,處於原位階段.
(1)惡性雀斑樣痣(lentigomaligna):又名Hutchinson雀斑,少見,常發生於年齡較大者,60～80歲男性,幾乎均見於暴露部位,尤以面部最常見,極少數也可發生於非暴露部位,可位於前臂或小腿,本病開始為一色素不均勻的斑點,一般不隆起,邊緣不規則,逐漸向周圍擴大,直徑可達數厘米,往往一邊擴大,而另一邊自行消退,損害呈淡褐色,褐色,邊緣不規則,其中可伴有暗褐色至黑色小斑點,而在自行消退區可見色素減退,損害生長緩慢,往往經數年或數十年,約有1/3損害發展為侵襲性惡性黑色素瘤,據統計,一般惡性雀斑存在10～15年,而面積達4～6cm,以後才發生侵襲性生長,原有損害部位出現硬結,標志已侵入真皮,因此在很多病例,尤其是面部的損害發生侵襲性生長者往往很慢,常常在發生侵襲性生長前,患者即因其他原因而死亡.
(2)淺表擴散性原位黑色素瘤:又稱Paget樣原位惡黑,本病是白人中最常見的惡性黑色素瘤,約占70%,多見於中年人,可發生於任何部位皮膚,但多見於非暴露部位,而尤常見於背上部與小腿,損害較惡性雀斑樣痣為小,直徑很少超過2.5cm,常誤診為痣細胞痣,常輕度或明顯隆起,外形不規則,邊緣常呈弧狀或鋸齒狀,有的部分呈弧形,其特點是色調多變而不一致,,可呈黃棕色,棕色,淡紅色甚至藍色或黑色,同時混有灰白色,如發生侵襲性生長時,其速度較惡性雀斑樣痣迅速得多,往往在1～2年即出現浸潤,結節,潰瘍或出血,即發展為真皮侵襲性生長,預後較差.
(3)肢端雀斑樣原位黑色素瘤:肢端雀斑樣原位黑色素瘤(acrallentiginousmelanomainsitu)多見於黑人與黃種人,國內報告也以此型為多見,發病可能與外傷有關,好發於掌蹠,甲床和甲周無毛部位,尤其足蹠,此瘤在原位生長時間較短,很快發生侵襲性生長,早期皮損為深淺不一的色素增深斑,邊緣不規則且不清楚,如病變位於甲母質,則甲及甲床可出現縱形色素條紋.
2.侵襲性惡性黑色素瘤
(1)結節性黑色素瘤(nodularmalignantmelanoma):身體任何部位均可發生,但最常見於足底,開始為隆起的斑色,呈黯黑,藍黑或灰色結節,有時呈粉紅色,周圍可見散在的棕色黑瘤蹤跡,以後很快增大,可發生潰瘍,或隆起如草狀或菜花樣,該型黑瘤進展快,常無輻射生長期,直接進入垂直生長期,5年存活率為50%～60%.
(2)痣細胞惡變:目前,關於痣細胞惡變的問題尚無一致意見,但可肯定,惡性黑色素瘤可發生於先天性痣細胞痣與發育不良性痣,國內資料統計約有一半左右惡性黑色素瘤發生在痣細胞痣的基礎上,一般而言痣細胞痣惡變的指征是:黑痣突然增大,隆起,色素加深,表面結痂,易於出血,自覺瘙癢或疼痛,大部分惡變是來源於交界痣或復合痣,偶可為皮內痣.
(3)惡性雀斑樣痣性黑素瘤:惡性雀斑樣痣性黑素瘤(lentigomalignamelanoma)是由惡性雀斑樣痣發生侵襲生長而來,故常見於老年人,多發生於身體暴露部位,尤其是面部,約占頭頸部黑瘤的50%,病變大體上呈圓形,直徑通常在3～6cm或更大,輪廓不規則,扁平狀,顏色可由淺棕色至黑色,或黑色病變中夾雜有灰白色或淡藍色區域,隨著病程進展,病變中出現單個或多個黑色結節,該型黑瘤,初期呈輻射性生長,最終才進入垂直生長期,有些根本不進入垂直生長期,故較晚發生轉移,轉移多傾向於局部淋巴結,其5年存活率可達80%～90%.
(4)淺表擴散性黑色素瘤:淺表擴散性黑色素瘤(superficialspreadingmelanoma)由Paget樣原位惡黑發展而來,此時在原有稍隆起的斑片基礎上,出現局部浸潤,結節,潰瘍,出血,該型黑瘤較雀斑型發展快,經過一段輻射生長期後即轉入垂直生長期,其5年存活率約70%.
(5)特殊類型的黑瘤:
①肢端雀斑樣痣型黑瘤(acromelicfreckle-likenevoidmelonoma):發病可能與外傷有關,其特點是發病於掌,蹠,甲床和甲床周圍無毛部位,特別好發於足蹠,臨床上類似於雀斑樣痣型黑瘤,但侵襲性更強,以黑人和東方人較為常見,早期表現為深淺不一的色素沉著斑,邊緣不規則,邊界不清楚,如病變位於爪甲和甲床,則表現為縱行色素帶.
②無色素性黑瘤(non-pigmentedmelanoma):較為少見,在Giuliano等(1982)報道的2881例黑瘤中約占1.8%,病變通常呈結節狀,缺乏色素,常被延誤診斷,預後較差,初為正常膚色丘疹或結節,以後增大成蕈狀或菜花狀,形似鱗癌,多見於女性,發展快,約有2/3可轉移,轉移後常不見原發灶.
③惡性藍痣(malignantbluenevus):更為罕見,由藍痣細胞惡變而成,常見於女性臀部,其明顯的特征是,即使已發生淋巴結轉移,患者仍可生存多年.
④巨毛痣中的惡性黑瘤(malignantmelanomaingianthairynevus):30%～40%的兒童黑瘤源於巨毛痣,表現為巨毛痣中出現結節和潰瘍,並有顏色改變,因此,對先天性巨毛痣應密切觀察或做預防性切除.
⑤纖維增生性黑瘤(fibrousproliferatedmelanoma):好發於頭頸部,呈結節狀生長,約2/3病例無色素沉著,其特征是,少數黑瘤細胞位於大量的纖維組織之中,預後較差.
⑥原發病灶不明的黑瘤(melanomawithanunknownprimaryorigin):該型黑瘤找不到原發病灶,黑瘤僅在區域淋巴結或其他器官被發現,其預後與原發灶明確並有區域淋巴結轉移者無顯著差別.
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1.組織病理檢查可見黑素細胞異常增生,表皮內或表皮-真皮界處有細胞巢,核仁通常呈嗜酸性的“鳥眼樣",在侵襲性黑瘤,可在真皮或皮下組織內見到黑瘤細胞.
對於典型的黑瘤,一般HE染色切片病理學檢查,即可明確診斷,但非典型的黑瘤,如無色素性黑瘤等,常需輔加一些特殊技術(如S-100和HMB-45免疫組化檢查)才有助於診斷.
(1)惡性雀斑痣:組織病理早期病變僅見表皮變薄或不變,基底層色素加深,但有些區域的色素可擴展到表皮的較上層,甚至達到角質層,基底層中黑色素細胞密度增高,排列不規則,真皮上層可有少許噬黑素細胞及輕度炎癥浸潤,比較成熟的損害中,則可見變平的表皮內基底層中黑色素細胞密度明顯增高,很多黑素細胞沿表皮真皮交界處任意排列,細胞細長呈梭形,核呈顯著異性性,有的皺縮,有的遠較正常者大,真皮上部除結締組織日光變性外,常有明顯帶狀炎癥浸潤,浸潤范圍可達周圍正常表皮的下方,其中含大量噬黑素細胞.
(2)淺表擴散性原位黑色素瘤:組織病理表皮棘層肥厚,在整個表皮內雜亂散佈有相當一致而圓的黑素細胞,瘤細胞主要位於表皮下部,聚集成巢,似paget細胞,而表皮上部的瘤細胞則單個散佈,其核不典型,染色深,胞質豐富,含有多少不等的黑素顆粒,幾乎都無樹枝狀突,真皮內有噬黑素細胞與炎癥細胞浸潤,其浸潤范圍可超過病變而達到周圍正常表皮下方.
(3)肢端雀斑樣原位黑色素瘤:組織病理早期損害表皮棘層肥厚,基底層黑素細胞及黑素增多,隻有灶性黑素細胞不典型,故易認為是良性病變,以後,瘤細胞偶呈梭形並出現於表皮上部,但多數病例可同時見梭形與圓形Paget細胞,且有時以後者占優勢,黑素明顯增多,以致在真皮淺層出現噬黑素細胞,並在角質層也可見有大塊黑素顆粒聚集.
(4)惡性雀斑樣痣性黑素瘤:組織病理早期仍具有惡性雀斑樣痣的特點,在深色皮損處取材時可見表皮基底細胞黑色素增多,整個基底層中可見奇形怪狀的梭形黑色素細胞,其核有顯著的異型性,在淡色皮損處取材時,基底層中可見多數大而異形的黑素細胞,嚴重者這些異形細胞幾乎全部代替瞭基底層細胞,有些瘤細胞聚集成簇,並已侵襲至真皮,真皮中的瘤細胞呈梭形,聚集成團,含黑色素量不多,而周圍的巨噬細胞中則含有很多黑色素,瘤細胞常侵犯毛囊的外根鞘,具有診斷價值,真皮淺層膠原纖維常有嗜堿性變,在腫瘤周圍可見帶狀炎癥浸潤.
(5)淺表擴散性黑色素瘤:組織病理在侵襲性生長不明顯時仍可見Paget細胞樣黑色素細胞散佈於表皮內,但在真皮乳頭內亦見有上述細胞,表示已突破原位,侵襲性生長時,真皮內即出現瘤細胞結節,瘤細胞呈上皮細胞型,梭形細胞型,痣細胞樣或混合存在,如以上皮細胞為主,可形成腺泡狀結構,周圍有細的膠原纖維環繞,在腫瘤病變的臨近真皮內可見帶狀炎癥浸潤.
(6)肢端雀斑痣性黑色素瘤:組織病理早期損害的主要特點是不典型黑色素細胞以惡性雀斑樣痣性黑色素瘤的擴散方式向上移行,但其下方真皮內的膠原纖維無光線性改變,大多數不典型性黑色素瘤細胞聚集在基底層及其上方,但一些小的區域內出現類似淺表擴散性黑色素瘤的改變,以後則向真皮內侵襲性生長,轉移快.
(7)結節性黑色素瘤:組織病理瘤細胞侵犯真皮,並出現瘤細胞結節,但鄰近表皮內無病變,間或在腫瘤旁可見少許表皮內病變,但一般不超過3個表皮突范圍.
(8)痣細胞惡變:組織病理黑痣的惡變通常最早發生在真皮表皮交界處,痣細胞呈異常增生,且痣細胞巢擴大互相融合,在痣細胞巢之間常有異型黑色素細胞增生,異型黑色素細胞不僅在表皮內擴展,而且向真皮內侵襲性生長,在真皮內不出現成熟現象,常有核絲分裂象,偶然,痣細胞的惡變也可從真皮深部開始,但在其他部位仍可見殘餘的痣細胞.
(9)無色素型惡性黑色素瘤(amelanoticmalignanmelanoma)組織病理:在HE染色切片中無明顯黑色素可見,但多做切片或銀染,仍能發現少數細胞含有黑色素,如用電鏡檢查或以新鮮組織作dopa反應則能證實黑素的存在,故無黑色素性惡性黑色素瘤並非沒有黑色素,隻是在常規染色中不能見到而已.
2.尿液檢查尿中出現大量黑素原及其代謝物而呈黑尿時,對黑瘤的確診有幫助.
3.X線攝片,B超,CT,MRI和放射性核素掃描等檢查,有助於判斷黑瘤有否肺,肝,腎,腦等內臟轉移情況.
惡性黑素瘤 黑色素瘤 惡性黑色素瘤预防
對疑有惡變的皮損應早期進行檢查,對其高危因素進行評估,開展定隨訪和自查.
