血栓形成 腦栓塞 腦血栓形成治疗
(一)治療血栓栓塞性疾病是當前危害人類健康,導致病死率最高的原因之一,如心肌梗死,腦血栓形成,深靜脈血栓形成,腦栓塞,肺栓塞等,此外,血栓形成是許多疾病發病機制中涉及的一種重要病理過程,因此,預防血栓形成,治療血栓形成,將已形成的血栓溶解,已成為當前臨床上重要的防治方法,其中,抗凝治療是首要的方法.
1.抗凝療法(1)肝素:肝素是常用的抗凝劑,是一種高度硫酸化的葡萄糖胺聚糖,肝素廣泛存在於哺乳動物的組織中,肥大細胞是其主要的產生部位,藥用肝素的主要來源是牛肺及豬腸黏膜,臨床上用的肝素稱為未經級分的肝素(unfractionheparin,UFH),因它是由相對分子質量不一的成分所組成的混合物,相對分子量介於0.3萬～3萬,也稱為標準肝素(SH),藥物名稱為肝素鈉.
①肝素的作用:
A.抗凝作用:肝素能延緩和阻止纖維蛋白形成.
a.抗凝血酶作用:肝素需要有輔因子才能發揮抗凝作用,最重要的輔因子是抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ),肝素與AT-Ⅲ的賴氨酸反應中心結合,使其構形改變,精氨酸反應中心易與凝血酶的絲氨酸活性中心結合,將凝血酶滅活,形成的AT-Ⅲ-肝素-凝血酶復合物上的肝素可以脫落,再被利用.
b.中和活化的因子Ⅺa,Ⅹa,Ⅸa.
B.其他作用:促纖維蛋白溶解作用,降低血黏度,抑制補體激活等.
②藥代動力學:一次靜脈註射肝素通過飽和清除機制,在血漿中起始有一快速消失期,然後逐步升高,平均半衰期為60min,一次大量註射,肝素有立即抗凝作用,根據不同劑量,這種抗凝作用可持續2～6h,皮下註射5000U/12h,其生物效應隻有20%～30%,若將劑量增高到1.75萬U/12h,則其作用可達90%,註射後3～4h血漿肝素濃度達高峰,作用可維持12h.
③適應證:
A.防栓:
a.預防外科大手術後,尤其是腹部和下肢骨科手術後需要長期臥床,循環障礙,容易並發下肢靜脈血栓形成或有血栓前狀態的患者.
b.體外循環,心臟直視手術,人工腎血液透析防止血液凝固.
B.治栓靜脈,動脈血栓形成,肺血栓栓塞癥急性發作時,彌散性血管內凝血,急進性腎小球腎炎等.
④禁忌證:腦外科手術,活動性潰瘍病,嚴重高血壓,腦出血,出血性疾病,嚴重心,腎,肝功能不全,惡病質,妊娠,產後,活動性肺結核,細菌性心內膜炎.
⑤用法和劑量:
A.中小劑量:成人1萬～1.5萬U/d,每次5000U,每8～12小時1次,皮下註射,腹部,婦產科,骨外科,胸外科手術後應用小劑量肝素,術後靜脈血栓形成並發癥明顯減少,一般在術前2h註射.
B.標準劑量:適用於活動的深靜脈血栓形成,肺梗死,每4～8小時靜脈註射0.5萬～1萬U,或首次0.5萬～1萬U,靜脈註射,以後每24小時500～600U/kg,靜脈滴註,血漿肝素水平需達0.2～0.4U/ml.
C.極大劑量:主要用於治療急性大塊肺梗死,且隻用於起病後24h內,成人劑量可達6萬U/d,分次每4～6小時註射1次,24～48h後減量.
D.血透療法時肝素抗凝:首次用量50～80U/kg,透析開始前10min1次靜脈註射,以後500～1000U/h,從動脈端註入.
⑥療程:一般不宜過長,預防用肝素5～7d,如需要長期抗凝預防,宜過渡到口服抗凝藥或使用低分子量肝素.
⑦監測方法:為瞭避免用肝素過量引起的出血並發癥,應定時測定下列指標之一.
A.凝血時間(試管法):使凝血時間保持在正常的1倍,即16～24min.
B.活化的部分凝血活酶時間(APTT):不應超過正常的1.5～2.5倍,正常為32～43s.
C.抗因子Ⅹa試驗(Heptest):需較正常延長4.5倍.
⑧不良反應:
A.變態反應:表現為輕度支氣管痙攣,流淚,蕁麻疹,鼻炎等,一般是由於肝素制劑不純所致,應用純化的制劑,發生率<1%.
B.出血:發生率8%～33%不等,輕者黏膜滲血,重則可引起顱內,胸腔內,胃腸道和泌尿道出血,髂腰肌,腹直肌或腹膜後也可出血,出血的原因除與劑量過大有關外,其他因素如老年,心衰,肝功能障礙等.
C.血小板減少:可分為兩類:a.一過性血小板減少,可能是肝素引起血小板一過性聚集,停滯在某些區域,血小板中度減少,常在數小時內恢復到原來水平,b.持久性血小板減少,可以中度減少,發生在使用肝素5～7天後,血小板降至原水平的40%左右,停藥後1～5天,可以恢復正常,另一種血小板嚴重減少,伴血栓形成,發生率0.4%～0.5%,動脈血栓栓塞多於靜脈血栓形成,常累及肢端和腦血管,病死率可達25%,停藥後可以恢復.
D.其他:骨質疏松,陰莖異常勃起,血漿AT-Ⅲ下降等.
(2)低分子肝素:目前由不同廠商和不同方法制備的低分子量肝素至少有10種以上.
①藥理作用:各種低分子量肝素的結構,電荷密度,去硫酸,與AT-Ⅲ,HC-Ⅱ,纖維蛋白,血小板因子Ⅳ,富含組氨酸糖蛋白結合以及被魚精蛋白中和的作用不盡相同,但它們的共同作用特點是:A.抗因子Ⅹa的作用強於抗凝血酶;B.皮下註射有效性達80%～100%;C.3～4h血中濃度可達高峰,生物作用半衰期3～5h.
②適應證:基本上同UFH,主要用於預防外科手術後靜脈血栓形成,也可用於預防血透,溶栓療法後再閉塞,血管成形術,心血管,房顫等引起的血管閉塞.
③用法和劑量:每天隻需皮下註射1次,根據並發血栓形成的危險程度,預防用藥,替地肝素(tedelparin)的劑量為2500～5000U/d,那屈肝素鈣(弗希肝素)為40～60U/(kg·d),依諾肝素鈉20～40mg/d,治療用量,三者分別為每12小時100U/kg,100U/kg,1mg/kg.
④效果:普外和髖關節手術後深靜脈血栓形成發生率低分子量肝素較UFH為低,從UFH的2.7%～42%,降至2.8%～30%,但也有相反的報道,最大優點是隻要每天皮下註射1次.
⑤監測方法:抗因子Ⅹa試驗(Heptest)檢測抗Xa活性,正常毛細血管血凝固時間為7.7～15.7s[(10.4±1.3)s],一般須將Heptest延長至正常的4～5倍,可達到治療效果.
(3)非肝素糖胺聚糖類抗凝劑:
①低分子量類肝素[氨基葡聚糖(danaparoid,orgaran)]:預防外科手術後血栓形成,劑量1000U靜脈註射,繼而皮下註射750U,2次/d,14天為1個療程.
②海參制劑:
A.刺參酸性黏多糖:抗凝作用不依賴AT-Ⅲ,治療深靜脈血栓,彌散性血管內凝血,腎小球疾病,有效率82.6%,劑量20～40mg,肌內註射,每8～12小時1次,療程隨病情和效果而定.
B.玉足海參酸性黏多糖:用於治療陳舊性心肌梗死,腦血栓形成恢復期,服用後APIT,PT,TT延長,劑量為每次20～40mg,口服,劑量過大(100mg/次),長期服用,可引起肝,腎損害.
(4)香豆素和茚二酮類抗凝劑:因口服給藥,又名口服抗凝劑,其中常用的有雙香豆素(dicoumarol),雙香豆乙酯(雙香豆素乙酯;新雙香豆素),環香豆素(eyeloeoumarol),華法林(warfarin,芐丙酮香豆素鈉),醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝).
①藥理作用:口服抗凝劑的主要作用是抑制肝臟合成具有活性的凝血因子--凝血酶原,因子Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,抗凝因子-蛋白C(PC),蛋白S(PS)和其他蛋白質(蛋白Z及骨鈣素ostenocalcin),當這些蛋白質在肝細胞的核蛋白體內合成時,還是一些前體,這些前體必須通過N端的谷氨酸羧基化,才具有生物活性,谷氨酰殘基羧基化時,需要C02,O2及依賴於維生素K的羧基化酶,維生素K必須從還原的維生素K(KHz)在微粒體內的環氧酶作用下轉化為環氧維生素K(KO),肝的微粒體內有兩種環氧維生素K還原酶(二硫連鎖維生素K環氧酶還原酶,二硫連鎖維生素K醌還原酶),這兩種還原酶將KO還原為KH2,使其再參與依賴維生素K蛋白谷氨酰殘基的羧基化,香豆素類抗凝劑的作用,是抑制這些還原酶,使KO不能還原,阻斷瞭維生素K的再循環,羧基化酶的活性因而受到阻遏,使谷氨酸的羧基化發生障礙,不能形成有活性的依賴維生素K蛋白質.
②劑量及用法:目前國內常用的口服抗凝劑有華法林及醋硝香豆素,華法林半衰期30～50h,個體差異大,起效較慢,故開始治療的4～5天,需要使用肝素,劑量一般開始為5mg,以後根據最佳PT延長時間或INR(國際標化比率),調整劑量,維持量一般為2mg,若華法林劑量超過15～20mg/d才能達到要求的INR值,應考慮華法林耐藥,改用其他口服抗凝劑或其他抗凝療法,如低分子量肝素,醋硝香豆素作用速度與華法林相近,半衰期短,5～10h,平均8h,劑量從4～10mg,開始,維持量2～4mg.
③指征:A.預防手術後深靜脈血栓形成;B.預防來自心臟血栓引起的動脈栓塞;C.需要長期抗凝療法,血活酶試劑都應該標明ICI值,使不同的凝血活酶之間可以比較,ICI范圍歐洲1.0～1.2,北美洲為1.8～2.8,每一種疾病要求達到的INR值不同,例如預防高危術後發生靜脈血栓形成,INR隻需要1.5～2.5,治療靜脈血栓形成INR需達2.0～2.5.
④影響口服抗凝劑的因素:
A.止凝血功能:凝血因子先天性或獲得性減少,血小板減少或功能缺陷(遺傳性或藥物引起的),如阿司匹林,水楊酸,保泰松等.
B.藥物因素:有的藥物可增強口服抗凝劑的抗凝作用,如減少維生素K吸收的藥物(四環素,頭孢菌素);抑制口服抗凝劑在體內的分解和清除,如磺吡酮,抗菌增效劑甲氧芐啶,影響維生素K氧化還原循環,如頭孢菌素等,其他如異煙肼,睪酮,酮康唑,依他尼酸,苯磺丁脲等藥物,另有一些藥物可減弱口服抗凝的作用,如巴比妥類,利福平,因這些藥物可誘導肝內氧化酶活性,甲狀腺素可使口服抗凝劑代謝加快.
C.疾病因素:高熱可加快其代謝.
(4)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ):AT-Ⅲ是人體內重要的生理性抗凝因子,現已提純制成濃縮劑,5～8U/mg蛋白質,AT-Ⅲ的使用指征是:
①遺傳性AT-Ⅲ缺陷;②外科手術或分娩後預防血栓形成;③獲得性AT-Ⅲ減少;④彌散性血管內凝血,AT-Ⅲ的血漿水平應提高到正常的120%,然後使其保持在80%左右,AT-Ⅲ與肝素合用,預防髖,膝關節手術後靜脈血栓形成,有良好效果.
(5)水蛭素:天然水蛭素是從藥用水蛭中提取,由65～66個氨基酸組成,人工水蛭素由生物重組技術和人工合成制備,人工合成的水蛭素(hirulog)用於急性心肌梗死溶栓療法後預防冠狀動脈再閉塞,Hirulog的劑量為0.5mg/(kg·h),共12h,繼而0.1mg/(kg·h),共12h,重組水蛭素0.1～0.15mg/kg與阿替普酶(t-PA)合用,或首次0.6mg/kg,以後0.2mg/(kg·h),維持72h,水蛭素是針對凝血酶的抗凝劑,有開發和應用的廣闊前景.
2.溶栓治療血栓栓塞性疾病是危害健康的常見疾病之一,其最有效的治療手段就是溶栓治療,血栓溶解藥應用於已形成的血栓,利用纖溶激活物使纖溶酶原轉變為纖溶酶,使血栓及時溶解,恢復局部的血循環,改善被血栓波及的組織器官的功能,大量資料表明,血栓形成後,能夠自溶的僅占30%,持續存在不再發展的約占50%,因而溶栓療法在血栓栓塞性疾病中,治療越早,療效越好,特別是與生命有關的重要器官如腦,心,腎臟功能的及早恢復,更有重大的臨床意義.
目前臨床上使用的溶栓藥物多為纖溶酶原激活劑,隨著體內纖維蛋白溶解基礎理論的進一步發展,溶栓藥物的制劑也有很大的進展,目前已進入第3代研制,如第1代纖溶激活物為鏈激酶(streptokinase,SK)和尿激酶(urokinase,UK);第2代的重組人組織型纖溶酶原激活物(tissue-typeplasminogeractivator,rt-PA),對甲基苯甲酰纖溶酶原SK激活復合物(acetylatedplasminogenstreptokinaseactivatorcomplex,APSAC),單鏈尿激酶(scuPA)等;第3代纖溶激活物則為雜交復合物,特制重組復合物等.
(1)常用溶栓藥物:
①鏈激酶(SK):1933年從β溶血型鏈球菌培養液中提取出來,是一單鏈蛋白質,不含糖基,主要作用於纖溶酶原精氨酸(560)-纈氨酸(561)的肽鏈上,使其裂解,使單鏈的纖溶酶原成為雙鏈的纖溶酶,最後再形成為賴氨酸(77)纖溶酶,是一種具有生物活性的纖溶酶,由於人體感染鏈球菌的機會很多,故體內往往存在抗鏈激酶抗體,SK註入體內後的半衰期有二:開始為迅速清除期,僅約18min,可能是抗鏈激酶抗體的關系;繼之為緩慢消失期,約83min,SK在體內的溶栓作用是抗體中和之後剩餘的SK,血栓形成過程中,有大量的纖溶酶原隨纖維蛋白吸附在血栓內,因而需要較大劑量的SK才能進入血栓,激活纖溶酶原,起到溶栓作用,SK與纖維蛋白結合力低,特異性小,易引起較廣泛的纖維溶解系統的亢進.
SK的用法,一般首次劑量25萬～50萬U,靜脈緩慢註入約需30min,註意有否出現過敏反應,繼之每小時給予5萬～10萬U或每隔12h給一次大劑量SK註射,療程3～5天,局部註射的適應證為下肢靜脈血栓形成,肺梗死,外周動脈血栓栓塞,局部應用的劑量約5000U/h,可與肝素合用,更可提高溶栓療效,冠狀動脈導管灌註SK治療心肌梗死,最常用劑量為3000～5000U/min,灌註60～90min.
SK為非生理性物質,具有抗原性,且用量大,不良反應大,目前應用逐漸減少,近年已有SK一纖溶酶原復合物(APSAC),保留有纖溶酶原對纖維蛋白親和力最高的K指結構,同時PLG活性位點740號的絲氨酸甲酰化,APSAC的自身不具有活性,在血循環中與纖維蛋白結合後,酰基水解,絲氨酸活性暴露,活化PLG,其特點:較SK有較強的特異性,半衰期長,作用持久,30U/次,靜脈註射2～5min,可使70%以上的股動脈栓塞病人獲得療效,急性心肌梗死患者在90min以內的病人有良好的效果.
②尿激酶(UK):尿激酶是一種胰蛋白酶樣蛋白水解酶,由尿液和人腎細胞培養液中提取的生理性纖溶酶原激活物,UK在體內的半衰期約(14±6)min,血漿中存在UK抑制物如α2巨球蛋白,α1抗胰蛋白酶,抗AT-Ⅲ和α2抗纖溶酶等,均可以中和UK的溶栓作用,UK經纖溶酶激活後可制成N端的絲氨酸(1)-賴氨酸(158)和C端的異亮氨酸(159)-亮氨酸(411),組成雙鏈尿激酶,有較強的活化PLG活性,其中高分子量UK(5.4萬)對纖維蛋白的纖溶酶原的特異性高,而低分子量UK(3.3萬)激發全身性纖溶亢進,容易引起出血,故質量高的UK制劑中,高分子的UK含量應在90%以上.
尿激酶是目前最常用的溶栓藥物,最常用的劑量為靜脈輸註4.5萬～12萬CTAU[UK有3種單位:纖溶委員會(CTA)單位:1國際單位(U)=0.74Ploug單位,1Ploug單位=1.35CTA單位],輸註1～2h可有輕度纖溶活性;若每小時輸註25萬～50萬CTAU或2500～4000CTAU/kg,則可有更好的纖溶活性,尿激酶也可直接註射在血栓部位或栓塞血管局部,對於早期血管再疏通有較高的成功率,最好在血栓形成後1～2天內使用,急性病例可用1～3天,多至1周,UK可以與抗凝藥物合用,有很好的療效,其最主要的不良反應是出血,多發生在用藥3天以上者.
近年來,單鏈尿激酶(Scu-PA)又稱前尿激酶(Pro-uK)的研究取得進展,單鏈尿激酶對融合在纖維蛋白上的纖溶酶原有較強的親和力,轉化為雙鏈結構並活化纖溶酶原,因此具有很高的特異性,有選擇性溶栓作用,同時Scu-PA不受纖溶酶原激活劑抑制物(PAI)的直接作用,因而纖溶活性高,一般用量成人10mg,1次註射,以後30mg靜脈滴註60min.
③組織型纖溶酶原激活物:以往組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶(t-PA)是從黑色素細胞瘤培養液中提取,產量低,現在用基因工程大量制備重組的阿替普酶(t-PA;rt-PA)供臨床應用,阿替普酶rt-PA有特異的指狀和2個K指結構,與纖維蛋白有很強的親和力,並特異激活纖維蛋白表面的PLG,在遊離狀態下,可與PAI結合,因此較少引起廣泛纖溶系統的亢進,不引起纖維蛋白原的過度消耗.
每天成人總量80～100mg,其中10%靜脈註射一次,其餘從靜脈滴註30～60min,有人主張小劑量0.5～0.75mg/kg,加生理鹽水靜脈滴註30～120min,療程可達3～5天,或血管局部灌註,靜脈輸入100mg阿替普酶(rt-PA)6h後,近75%患者血管再通,隨後用肝素維持幾天.
④循環型溶栓藥:蛋白C是依賴維生素K蛋白質,由肝臟合成,經凝血酶激活後形成激活的蛋白C(APC),APC也是種絲氨酸蛋白酶,具有抗凝和促纖溶作用,APC主要是通過中和纖溶酶激活抑制物,從而提高纖溶活性,唯其維持纖溶作用的時間較為短暫,近來將蛋白C進行苯甲酰化後,可以提高其穩定性,延長纖溶作用時間,經過危重的血栓栓塞病人的試用,均認為由較好的療效.
⑤蛇毒溶栓藥:1963年從馬來西亞紅口蝮蛇毒中提出一種凝血酶樣蚓激酶(蛋白水解酶),具有溶栓作用:有些毒蛇的蛇毒能夠消耗纖溶酶原和α2PI,結果使tPA樣活性顯著增高,蛇毒的類凝血酶作用可以裂解纖維蛋白原,但不激活因子ⅩⅢ,不能使纖維蛋白單體多聚體形成穩定的纖維蛋白多體,故容易被溶解和清除,取得溶栓作用.
我國已從蝮亞科毒蛇中提取去纖酶,蝮蛇抗栓酶和蝮蛇抗栓酶,經過數千例血栓栓塞病人的臨床治療觀察,取得相當療效,對腦血管血栓形成病人的顯效率為75%,有效率達90%以上,但蛇毒制劑為特異性蛋白可出現過敏反應,也可導致抗纖形成而降低療效.
⑥新型溶栓藥物:隨著藥理學,分子生物學和基因工程技術的發展,更為理想的第3代溶栓藥物的研究取得瞭明顯進展,這些藥物主要是一些特異的重組復合物和雜交組合物,其溶栓作用強但特異性高.
A.重組水蛭素-SK復合物(rHir-SK):水蛭素是從藥用水蛭中提取的單鏈氨基酸多肽,是凝血酶的特異抑制劑,將水蛭素與SK以共價鍵方式結合,形成等摩爾的異二聚體復合物,具有溶栓和抗凝的雙重功效,對於血栓性疾病的溶栓和溶栓後的再梗死的預防有較好的療效.
B.K2tu-PA和FK2tu-PA:K2tu-PA和FK2tu-PA是2個特異的雜交組合物,K2tu-PA由t-PA的K2結構域和保留有酶活性的Scu-PA活性部位結合而成,FK2tu-PA則由t-PA的指狀和K2結構域與Scu-PA活性部分結合而成,不僅保留瞭Scu-PA激活纖溶酶原的活性,同時K2和指狀結構賦予K2tu-PA和FK2tu-PA與纖維蛋白結合的高度特異性,動物實驗表明,K2tu-PA的溶栓效果優於rt-PA和Scu-PA,在1.2mg/kg劑量下,K2tu-PA,rt-PA和Scu-PA的溶栓有效率分別為89%～7%,68%～6%和32%～4%,進一步的研究還證實K2tu-PA還能抑制血栓中纖維蛋白的增加,減輕血栓的總重量,FK2tu-PA的溶栓作用弱於K2tu-PA,但其特點是溶栓特異性高,較少引起纖溶系統性活化,不良反應小,因而K2tu-PA和FK2tu-PA被認為是有前途的溶栓藥物.
C.重組突變型t-PA:rt-PA是常用溶栓藥物之一,但對富含血小板成分的血栓療效欠佳,原因在於富含血小板的血栓纖維蛋白交聯程度高,能吸附較多的凝血因子和纖溶抑制物PAI,對常規t-PA有抵抗作用,重組突變型rt-PA與野生型rt-PA不同之處在於不受PAI抑制,因而溶栓效果較常規制劑更好,此外,突變型rt-PA重鏈上的47,49位脯氨酸,賴氨酸置換為甘氨酸和天冬氨酸後,可延長t-PA的半衰期和作用持續時間.
(2)適應證:
①急性心肌梗死(AMI):研究證實急性心肌梗死(AMI)的發病80%～90%與冠狀動脈血栓形成有關,國際性急性心肌梗死溶栓協作組治療研究證實,溶栓治療對AMI有重要作用,其機制在於溶解體內冠狀動脈的血栓,促進血管再通,保護缺血心肌並改善心功能,降低疾病相關病死率.
研究表明,溶栓治療在AMI發作6h內應用效果最佳,特別是在發病後30min內立刻靜脈註射APSAC或rt-PA,70%～85%患者梗死的冠狀動脈再通,若采用冠狀動脈造影術在冠狀動脈中直接註射溶栓劑如SK等,再通率可達75%～90%,並且較一般藥物治療能明顯降低心肌梗死相關病死率35%;而發病12h後給予溶栓,對疾病相關病死率無明顯改善,但仍有一定的作用,尤其是能改善心功能,減輕梗死後左心室擴張和附壁血栓形成,降低心率失常的發生和提高心肌電生理穩定性,因此不論發病時間,對於AMI患者溶栓治療是首選的治療措施之一.
對於藥物選擇,已經有多組織大樣本隨機臨床研究證實,第2代溶栓劑的療效優於第1代,第1代的藥物如SK,UK等同時激活遊離的或血栓/纖維蛋白結合的纖溶酶原,一般均有纖維蛋白原,纖溶酶原和凝血因子的水平降低,並伴不同程度的出血傾向,第2代的溶栓劑rt-PA較第1代溶栓劑具有更高的血栓特異性和溶栓效率,並且在最佳劑量下引起的出血傾向也低於第1代的藥物,臨床實踐表明rt-PA溶栓治療的冠狀動脈再通率高(80%～90%),且起效時間快(90min內),主要用法如下:rt-PA0.75mg/kg靜滴30min,再以rt-PA0.5mg/kg,靜滴60min,並以肝素1000U/h維持靜脈註射.
②肺血栓栓塞:既往肺梗死病例的治療主要為肝素和抗凝藥物,隨著溶栓藥物的開發與應用的深入,溶栓治療也逐漸成為治療肺梗死的重要手段之一,對肺梗死病例,溶栓治療的目的在於促進肺血栓的溶解和血管再通,提高肺血管的灌註,糾正血流動力學異常,同時有利於溶解或清除引起肺梗死的主要血栓來源如深部血栓,尤其是下肢靜脈血栓,使用抗凝劑肝素和溶栓劑的病死率並無很大區別,但在改善肺循環糾正血流動力學異常方面溶栓劑療法優於肝素.
目前肺梗死治療較多的應用藥物也是rt-PA,SK和UK,臨床隨機對照研究提示rt-PA的療效優於其他藥物,研究還發現在rt-PA溶栓後,給予肝素抗凝治療,可以進一步改善肺血管血流灌註,並且降低再梗死的機會.
③深靜脈血栓形成:深靜脈血栓的藥物治療包括肝素抗凝,抗血小板藥物等,但肝素對阻斷血栓的形成有效,面對已存在的血栓療效較差,因此溶栓治療提供瞭新的治療途徑,溶栓治療在一定程度上能溶解血栓,使血管再通,改善靜脈血流,保護靜脈瓣功能,因而可避免慢性靜脈功能不全後遺癥及血栓形成的復發.
文獻報道SK的療效明顯優於肝素,用藥3～8天,血栓溶解率可達50%～70%,UK,APSAC的溶栓作用與SK相仿,tPA的溶栓率可達50%～70%,與肝素合用可到90%,近來有學者采用經導管血栓內射rt-PA(O.1mg/kg)的方法,血管完全再率67%,部分再通27%,總有效率近90%上.
④缺血性腦血栓形成:溶栓治療在缺血性腦血管治療中的作用意義尚未確定,一般均強調應早期治療,即在缺血癥狀發生後6h內進行,溶栓治療可改善缺血半影區內的供血,縮小梗死范圍,改善癥狀和預後,最初的UK和SK等臨床應用效果不理想,近來學者多采用rt-PA0.85mg/kg,有效率40%～50%,動脈內註溶栓劑再通率可增至40%～100%,但溶栓治療的出血並發癥尤其是腦出血是限制溶栓治療的重要原因.
(3)溶栓治療的禁忌證:在以下情況下,不宜或禁用溶栓劑:
①胃腸道或泌尿道出血史者,如潰瘍病,食管靜脈曲張破裂,潰瘍性結腸炎;②顱內病變,創傷,腫瘤血管病變;③新近外科手術後7～10天;④骨折;⑤大面積皮膚移植,燒傷未愈合者;⑥心肺復蘇術時;⑦妊娠期;⑧感染性血栓形成,細菌性心內膜炎;⑨新近形成的結核空洞;⑩高齡慎用,70歲以上一般勿用.
(4)不良反應及處理:
①過敏反應:主要發生在SK及AP-SAC的應用,表現為發熱,寒戰,頭痛,出汗,腰酸背痛,不適感,惡心等,可有一過性血壓下降,過敏性休克雖不多見,但是嚴重的不良反應,處理可肌內註射鹽酸異丙嗪25mg,靜脈註射氫化可的松100～200mg,或肌內註射地塞米松5mg.
②出血:這是溶栓療法的主要不良反應,是由於血漿中纖溶過強所致,引起纖維蛋白原及其他凝血因子降低,臨床上表現為單純穿刺處局部滲血,嚴重者消化道出血,皮下片狀出血,甚至顱內出血,其發病率隨采用藥物,劑量而不同,隨著特異性溶栓藥物(如rt-PA等)以及治療方法的改進,(如導管內局部給藥等)溶栓治療的出血並發癥有所減輕,一般在15%以下,嚴重出血發生率可降至1%以下.
處理方法:應立即停藥,嚴重者可用纖溶抑制劑,如氨甲苯酸(抗血纖溶芳酸PAMBA)200～400mg或氨甲環酸(止血環酸,AMCA)250～500mg,靜脈註射,若血漿纖維蛋白原低於0.5～1g/L而出血嚴重者,則可靜脈補充纖維蛋白原1～1.5g或輸血漿.
③溶栓後再閉塞:溶栓治療後再閉塞是最主要的並發癥之一,其原因在於:殘留血栓或動脈粥樣硬化斑塊為血栓再形成提供基礎;纖溶系統活化後血小板激活,誘發血小板的聚集和釋放等,因此溶栓治療後應給予適當的再閉塞預防治療,主要為抗血小板藥物和肝素,初期以肝素治療為主,一般劑量1000～2000U/h靜脈滴註維持24～72h,肝素治療後3天給予阿司匹林100～200mg/d和(或)口服抗凝藥.
(5)溶栓治療的監測:溶栓治療的監測是治療中的重要環節,不僅對於判斷療效和指導用藥有重要意義,同時能及時發現和預防出血等並發癥的產生,臨床常用的指標如:
①凝血酶時間(TT):可反映纖維蛋白原水平,血循環中纖維蛋白原降解產物FDP增多時TT也延長,正常16～18s,一般應將TT控制在正常的3～4倍,即60s左右,延長7倍以上多有明顯出血傾向.
②纖維蛋白原測定:正常2～4g/L,應用溶栓劑時,血漿纖維蛋白不應低於0.5～1g/L,否則可致出血.
③其他指標:優球蛋白溶解時間縮短,FDP增高,APTT延長,凝血酶原時間(PT)延長,α2抗纖溶酶減少,抗凝血酶Ⅲ減少,纖溶酶一抗纖溶酶復合物(TAT)增多,血漿D-二聚體(D-Dimer)升高,F1+F2片段升高,可溶性纖維蛋白單體(SFM)升高,上述這些特異性指標檢測的研究進展對指導溶栓後抗凝和維持治療及其在再閉塞預防中的重要價值.
(6)改進溶栓療法的措施主要有:
①應用基因工程技術改造rt-PA或Pro-UK的結構,增強它們對纖維蛋白的結合親和力,溶栓活力和延長它們在血漿中的半衰期;②制備化學聯結物或抗纖維蛋白特異單抗與rt-PA或u-PA連接起來,使它們對纖維蛋白的親和力增強;③應用抗血小板單抗或抗激活血小板單抗抑制血小板,防止再閉塞;④聯合應用溶栓劑,抗血小板藥和抗凝劑,是當前防止再閉塞,增強溶栓劑療效的實用方法.
3.抗血小板藥抗血小板治療是血栓栓塞性疾病防治治療的重要組成部分,尤其在白色血栓如動脈血栓形成中,在臨床上已應用多年,能阻止血小板黏附,聚集和釋放,進而防止動脈血栓形成的藥物稱為抗血小板藥物,作用機制是血栓栓塞性疾病的發生首先是多種致病危險因素損害內皮細胞,造成血細胞黏附,聚集,激活血小板並釋放多種血管活性物質,例如TXA2,5-HT,β-TG等,各種促聚集因子作用於血小板的最後共同途徑是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體,抗血小板藥物通過阻斷花生四烯酸途徑,增高血小板內cAMP水平,影響血小板鈣流以及其他作用抑制血小板聚集和釋放功能,血栓形成通常在易損斑塊基礎上發生裂隙或破裂,繼而激活血小板和凝血系統,因此凡作用於血小板黏附,激活,聚集和血栓形成中的任何環節可能對血栓栓塞性疾病起預防和治療作用.
根據抗血小板藥物作用環節不同,可分為環氧化酶抑制劑,FXA2合成酶抑制劑,ADP等介導血小板聚集抑制劑和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲb受體拮抗劑.
(1)環氧化酶抑制物:
①阿司匹林:1971年發現阿司匹林能抑制環氧化酶,使環氧化酶的活性部位乙酰化,阻止花生四烯酸合成PGG2,從而阻斷進一步合成TXA2與PGI2,這種抑制作用在血小板是不可逆的,一次口服劑量後抑制作用持續4～7天(血小板壽命僅7～10天),血小板無DNA,本身不能再合成環氧化酶,而這種抑制劑作用在血管內皮則是可逆的,作用持續約36h,因此阿司匹林抑制血小板環氧化酶的能力比血管內皮強60～70倍,TXA2減少比PGI2更為明顯,阿司匹林口服後生物利用度68%,1～2h達血漿峰值,半衰期小劑量時3～6h,大劑量時15～30h,通常使用小劑量每天75～100mg,首次負荷劑量300mg,主要用於急性心肌梗死,腦血管血栓形成,不穩定型心絞痛,轉流手術,一過性腦缺血,主要不良反應是胃腸道反應與不同程度的出血,對有潰瘍病者應註意或慎用,服用泡騰型水溶化(阿司匹林(巴米爾))的溶液可減少不良反應,阿司匹林與ACEI合並使用,有報道認為可能減弱ACEI的治療作用.
②磺吡酮(苯磺唑酮):或稱苯磺唑酮(sulphinpyrazone),是保泰松衍生物,可以競爭性抑制環氧化酶,能阻斷腎上腺素和膠原對血小板的促聚作用,抑制血小板的釋放反應,也能抑制血小板黏附性,磺吡酮(苯磺唑酮)口服後1～2h在血漿內濃度可達高峰,成人600～800mg/d,分3～4次口服,在體內98%～99%與血漿蛋白相結合,半衰期2～3h,約有50%以藥物原型隨尿糞排出體外,主要用於人工心臟瓣膜置換術後,人工血液透析及動靜脈分流術後預防血栓形成和栓塞性並發癥,與抗凝劑合成可以減少復發性靜脈血栓形成的發生率,主要不良反應是胃腸道刺激癥狀,少數有過敏反應,造血功能受抑制.
(2)血栓素A2合成酶抑制劑:血栓素A2合成酶抑制藥物多數為異咪唑類衍生物,如達唑氧苯(苯酸咪唑)選擇性抑制TXA2合成酶,對PGI2合成酶的抑制作用很弱,能抑制血小板的黏附,輕度抑制血小板的聚集和釋放,能抑制實驗性血栓形成,對外周血管病,不穩定型心絞痛,Raynand綜合征,妊娠高血壓綜合征有一定療效,400～500mg/d,國內尚無此藥的經驗.
(3)ADP等介導血小板聚集抑制劑:
①雙嘧達莫(dipyridamole,潘生丁):能抑制ADP所誘導的初發和次發血小板聚集反應,在高濃度下可抑制血小板對膠原,腎上腺素和凝血酶的釋放反應,雙嘧達莫的作用機制是抑制磷酸二酯酶,也可能刺激腺苷酸環化酶,但血小板的cAMP增高,可能也有增強動脈壁合成前列環素,抑制血小板生成TXA2的作用,雙嘧達莫在肝臟內經葡萄糖醛的作用後,隨膽汁排出,在體內的半衰期約12h,成人預防劑量每天可達200～400mg,分3或4次,可以使心臟瓣膜修補術後的血小板壽命提早恢復正常,雙嘧達莫與阿司匹林合用可以降低外科手術後血栓栓塞病的發生率,但單獨使用無明顯效果,不良反應頭痛,眩暈,輕度胃腸道反應,軟弱等.
②噻氯匹啶(抵克立得,ticlopidine):抑制血小板膜纖維蛋白原受體與依賴於Ca2的纖維蛋白原結合,刺激血小板腺苷酸環化酶,使血小板內cAMP增高,抑制血小板聚集;減少TXA2的合成,穩定血小板膜,抑制ADP,膠原誘導的血小板聚集,適用於不穩定性心絞痛,一過性腦缺血,預防腦血管,冠狀動脈,視網膜血管血栓形成或復發,也用於手術後預防深靜脈血栓形成,噻氯匹啶起效較慢(3～5天),但持續時間較長,口服250mg,1次/d,由於有較高的皮疹和白細胞減少發生率,現在用同類藥氯吡格雷(clopidogrel)取代.
(4)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑:可直接或競爭性抑制Ⅱb/Ⅲa受體,可以比較完全地抑制血小板聚集,這一類新問世的強作用抗血小板藥物,近年來發展很快.
①阿昔單抗:它是一種靜脈一次給藥的單克隆抗體,可阻止纖維蛋白原,vonWillebrand因子與Ⅱb/Ⅲa受體相結合,一次劑量給藥可以阻斷80%以上的Ⅱb/Ⅲa受體,阿昔單抗阻止血栓形成的能力強於阿司匹林或肝素,它作用迅速但較短暫,半衰期約30min,48h後被抑制血小板功能恢復,一次靜註劑量為0.25mg/kg,繼而靜脈滴註10mg/min持續12～24h,主要的不良反應是輕,中,重程度的出血.
②埃替巴肽(eptifibatide):是來自蛇毒的一種多肽,也經靜脈給藥,目前人工合成Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑有替羅非班,拉來非班,西位非班等均為似肽類藥物,正在臨床研究中.
4.降低血黏度的藥物血黏度增高是血栓形成機制中的重要因素之一,抗血小板藥,肝素類藥都有降低血黏度的作用,以下是降低血黏度為主的藥物:
(1)右旋糖酐(10,40):體外有抑制血小板聚集和釋放反應的作用,也能抑制紅細胞聚集,其機制是附著在血小板,紅細胞膜的表面,使其電荷發生改變,還可抑制血小板對血管壁的黏附性,抑制α2抗纖溶酶,增強纖溶活性,高濃度時具有一種弱的類肝素作用,成人每次500ml,1～2次/d,偶有過敏反應,如發熱,蕁麻疹等.
(2)己酮可可堿:這是一種人工合成的甲基黃嘌呤衍生物,有擴張血管作用,改善血液流變性及血細胞變形性,使血黏度降低,血漿纖維蛋白原減少,抑制血小板聚集,抑制粒細胞聚集,形成超氧化自由基和脫顆粒,抑制IL-6,IL-1釋放等,臨床用於慢性閉塞性動脈疾病,缺血性心腦血管疾病,糖尿病所致血管病,劑量400～600mg,分3次口服或靜脈滴註,療程7天,或根據病情繼續應用,不良反應少,可發生皮疹等過敏反應.
(3)其他:
①鈣通道阻滯劑減少鈣離子進入紅細胞內,降低紅細胞內黏滯性,增強其變形性,②β腎上腺素能受體阻斷劑如阿昔洛爾(心得舒)類藥物能使紅細胞的變形性增強,③山莨菪堿可改善內毒素休克時血液流變性.
7.外科手術治療血栓栓塞性疾病從開展內科療法以來,外科手術治療的病種大多數已被藥物所替代,現時手術治療的血栓摘除術適應證僅限於:①大的深部靜脈血栓形成急性期;②閉塞性深部靜脈血栓側支循環不能代償者;③手術治療大靜脈以預防反復發作肺栓塞.
(二)預後病因不同,發生血栓塞栓的部位不同,其預後也不盡相同.
AMI的預後取決於梗死范圍的大小,側支循環的建立情況及治療是否及時有關,發病後1周內病死率最高,尤其在數小時內,多死於嚴重心律失常,休克,心力衰竭等並發癥,據統計急性期病死率在過去30%左右,近年來隨著醫療技術發展,監護措施的應用,及溶栓療法的成熟發展進一步使病死率下降至10%以下,因AMI病人的臨床過程不同,對高危病人要嚴密觀察及早預防並發癥的發生和及時的治療是降低病死率的關鍵,無Q波的心肌梗死即時預後雖佳,但長期預後較差,可由冠狀動脈完全阻塞或再度阻塞以致再梗塞或猝死.
社區調查顯示:急性腦梗死與腦出血和蛛網膜下隙出血相比,其病死率前者較後者明顯降低,隨著時間的推移,前者的病死率又逐步提高,5年後存活的病例大約隻占一半左右,對個別的病員這種籠統的病死率是沒有參考價值的,因為缺血性腦血管病不同的亞型之間病死率差別很大,有資料顯示:30天內的卒中復發率6%,1年內16%,5年之內則25%,影響病死率與致殘率的另一個重要因素與缺血性腦卒中急性期病情的進展惡化情況有關,資料顯示:1271例缺血性卒中病例中,24%住院期間病程不穩定,17%有卒中的進展,6%有內科並發癥,病情進展惡化的峰期集中在入院的第3天左右,Yamamoto等(1998)報道在1968例非心源性腦栓塞病例中,15%有病情進展惡化,並指出大動脈硬化病變引起進展性惡化最多見,多次累及後循環惡化也較多,在新的世紀裡開發有效的抗血栓加腦保護劑的聯合應用是改善腦缺血性卒中預後的積極而重要的措施,應用功能性成像技術來加強預後判斷的可靠性:如PET,彌散加權MRI,灌流加權MRI,磁共振譜分析(31P-MRS或1H-MRS),Xenon-CT等測定中瞭解治療前後腦梗死灶與缺血半暗帶內局部腦血流與神經細胞代謝活動的演變,有利於明確治療措施是否有效並將大大地加強對預後判斷的可靠性.
血栓形成 腦栓塞 腦血栓形成饮食
(1)要增加膳食纖維和維生素C的食物,其中包括粗糧,蔬菜和水果.有些食物如洋蔥、大蒜、香菇、木耳、海帶、山楂、紫菜、淡茶、魔芋等食品有降脂作用.
(2)平時宜吃清淡、細軟、含豐富膳食纖維的食物,宜采用蒸、煮、燉、熬、清炒、氽、熘、溫拌等烹調方法,不適宜煎、炸、爆炒、油淋、烤等方法.
血栓形成 腦栓塞 腦血栓形成并发症
1、血栓形成後綜合征:是最常見最重要的並發癥,在血栓的機化過程中靜脈瓣膜遭受破壞,甚至消失或者黏附於管壁,導致繼發性深靜脈瓣膜功能不全,即靜脈血栓形成後綜合征.
2、肺栓塞:肺栓塞是指肺動脈或其分支被栓子阻塞所引起的一個病理過程.其診斷率低、誤診率和病死率高.
3、出血性:溶栓治療中最主要的並發癥是出血.特別應警惕胃腸道、顱內出血.
