小兒脆性X染色體小兒脆性X染色體綜合征小兒脆性X綜合征

小兒脆性X染色體小兒脆性X染色體綜合征小兒脆性X綜合征百科

小兒脆性X染色體又稱脆性X染色體即脆性X綜合征(fragileXsyndrome,FXS)是一種不完全外顯的X染色體連鎖顯性遺傳性疾病,因患者X染色體的短臂Xq27.3帶有一脆性斷裂點而得名.FXS是一種傢族性智力障礙疾病,臨床以智力低下,特殊面容、巨睪癥、大耳,語言和行為異常為其典型表現.

小兒脆性X染色體小兒脆性X染色體綜合征小兒脆性X綜合征病因

本病征X染色體長臂末端脆性位點的發生可能DNA合成代謝過程中的脫氧胸苷-磷酸不足有關,而脆性位點為富有DNA的節段,當脫氧胸苷-磷酸減少時,脫氧胸苷三磷酸減少,這樣使在有絲分裂時這一節段不能緊密折疊,甚至出現裂隙或斷裂,表現瞭脆性.

以往對脆性X染色體的研究大多側重於細胞遺傳學水平,隨著分子生物學研究的不斷深入以及在該病中一些特殊遺傳規律的發現,在對脆性部位的分類,脆性X染色體的特殊遺傳方式及其產生機制方面的研究中取得瞭許多重要進展,形成瞭一些新的概念和理論,使人們開始從一個新的水平和角度認識本病.

脆性部位分類:①遺傳型脆性部位(h-fra),又稱之為罕見型脆性部位;②結構型脆性部位(c-fra),又稱為常見型脆性部位.

脆性X染色體的遺傳特征:過去認為其典型遺傳方式呈X連鎖隱性遺傳,近年發現它的遺傳方式非常復雜,具有與一般遺傳病完全不同的特殊遺傳規律:①是通過無異常表型的男性攜帶者又稱外顯不能(NP)傳遞的,他們所生的脆性X女兒無異常表現;②在fra(X)傢系中智力低下男性患者約占20%,分離率0.4;③表型異常脆性X女性所生的兒子中,分離率為0.5;④表型異常女性的脆性X來自她們的母親,而非來自父親;⑤約35%女性攜帶者出現智力低下;⑥NP男性脆性X母親一般表型都正常,NP男性子女中出現表型異常的脆性X患者的危險性較低;⑦幾乎所有脆性X綜合征患兒的母親都攜帶脆性X;⑧同胞中的外顯程度不一.

有關產生機制的幾個假說:①可移動因子插入假說;②多聚嘌呤/多聚嘧啶順序擴增假說;③富含嘧啶DNA順序重組和擴增假說;④不穩定性前突變假說;⑤常染色體阻抑基因效應假說.

Jacobs等認為男女生殖細胞質的基因可有相同的突變頻率,均是向下傳遞,脆性X染色體患者可能是經過兩個階段基因工程突變而向下傳遞給父或母,但父或母的表型為正常,在其外周血往往檢不出fra(X),當他或她體內生殖細胞再一次發生突變,並傳給子或女,即產生瞭fra(X)陽性患者或女性攜帶者,Sutherland曾指出,脆性X染色體患者中是否存在異常的基因產物或缺少某些產物?目前尚無依據,總之脆性位點發生的真實機制,尚待更深入的研究.

小兒脆性X染色體小兒脆性X染色體綜合征小兒脆性X綜合征

小兒脆性X染色體小兒脆性X染色體綜合征小兒脆性X綜合征症状

1.男性患者以智力低下,耳大及睪丸大為特征,典型臨床癥狀包括:

(1)智力低下:IQ常低於50,並呈進行性加劇.

(2)特殊面容:出生體重多較高,生後頭幾年生長速度快,但成人時身材矮小,面部瘦長,前額突出,頭圍增大,眶上飽滿,虹膜顏色變淡,耳大外翻,高腭弓,大嘴,厚唇以及下頜大而突出等.

(3)大睪丸:多在青春前期睪丸增大,青春後期睪丸可達30～50cm,陰囊增厚,少見於年幼患者,常伴大陰莖.

(4)語言發育障礙:較為常見,表現為會話和言語表達能力的發育嚴重遲緩,存在構音障礙,病理性模仿和重復言語以及語法和詞匯缺乏等.

(5)人格行為異常:包括好動,精力不集中,性情孤僻,逆反心理強,焦慮及自殘等.

(6)神經系統癥狀:多較輕微,常見為四肢運動障礙,不隨意運動遲緩,關節過度強直及全身反射亢進,偶見抽風等.

(7)生殖系統:性功能低下,成年患者陰毛呈女性分佈和乳房女性化,但可生育後代.

2.女性攜帶者:可表現輕度智力障礙,卵巢功能早衰,在女性攜帶者中,70%有前突變而不表現出明顯的生理或認知,行為異常,而其他30%具有全突變的女性,會表現一定范圍的癥狀,一般來說發病女性在外貌上隻有輕微的改變,有尖臉和大耳.

全突變的女性認知和行為方面的異常通常會比在發病男性身上所觀察到的癥狀輕,她們當中有一半表現出典型的智力低下和表現出非言語性學習困難,另一半有通常需要得到不斷支持的精神發育遲滯,但是所有這些女性似乎有起源於右腦和前額葉的認知損害,結果是引致視覺-空間,感知技能,執行功能,註意力和同時進行能力等異常,然而,她們在連續進行的過程中表現較好,如組織信息或時間順序,這些發病的女性在詞語記憶和閱讀方面有近似的能力,數學方面比較差,使用韋氏兒童智力量表(WISC-R)測試智力時,她們的數學和圖形排列方面得分特別低,她們也有一種特別的說話方式,表現為重復和雜亂無章.

她們的個性常常是害羞和退縮,有著奇怪的交流方式和怪癖,特殊的表現包括有刻板行為,離題的說話,沖動,註意力分散和適應困難,全突變的女性中有20%～60%會被診斷患有精神心理障礙,最常見的診斷是抑鬱,特有的精神分裂樣改變,廣泛發育障礙,個性退縮和焦慮.

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小兒脆性X染色體小兒脆性X染色體綜合征小兒脆性X綜合征检查

1.細胞學檢測

(1)脆性X染色體檢查:脆性X染色體的檢查對於瞭解脆性部位的表達頻率以及脆性部位處染色體的結構非常重要,是確認最初先證者的基本手段,但本方法的檢出率較低,一般隻有50%左右,由於在X染色體上還存在別的與智力低下無關的脆性部位(如FRQXD等),所以即使檢出脆性X位點的存在也不能確診為FXS患者或攜帶者,因此,該檢查隻能作為初篩試驗,不能用作確診的工具.

(2)熒光原位雜交技術檢查:對於疑為FMR-Ⅰ基因大片段缺失的患者可作FISH檢測,以熒光標記的探針,對經過秋水仙素等處理,處於中期分裂象的細胞染色體進行原位雜交,正常染色體有熒光顯示,而相應部位有缺失的染色體則無熒光顯示.

2.基因檢測

(1)DNA印跡技術(SouthernBlot):動態突變和大片段的缺失突變會造成FMR-Ⅰ基因片段長度的顯著改變,因此可用Southern印跡技術進行檢測,針對FMR-Ⅰ基因不同的突變類型可以選用不同的限制性內切酶和探針,EcoRⅠ或HindⅢ限制性內切酶加pE5.1(或afaxal)探針,可檢測出全突變或大片段的前突變,因此適用於檢測具有智力異常的先證者,BclⅠ內切酶加StB12.3等探針可檢測出含CGG在內的彌散區帶,能較好地檢出並初步確定前突變的大小,PstⅠ內切酶加OX0.55探針可檢測CGG重復數較小的前突變,如果使用一些對甲基化敏感的限制性內切酶,如EagⅠ,BssHⅠ,SacⅠ等,則能檢測出CpG島的甲基化,可較好地檢測出全突變,前突變及嵌合型,Southern印跡技術敏感,準確,是經典的檢測方法,但技術繁雜,不適用於普通群體或高危群體的篩選,也無法精確測定CGG的重復數.

(2)聚合酶鏈反應(PCR)技術:選用合適的引物,對患者的FMR-Ⅰ基因片段進行PCR擴增,擴增產物經變性聚丙烯酰胺凝膠電泳分離後直接觀察結果,可準確判斷CGG的重復數,此法用於發現重復數小的前突變以及觀察普通群體中的(CGG)n分佈,由此確定正常和前突變之間CGG重復數的分界,該方法簡便,適於普查,缺點是CGG重復次數多的全突變順序中含有大量GC堿基,PCR反應有一定難度,PCR技術無法檢出甲基化,故也不能檢出嵌合型.

3.蛋白質檢測

由於FMRP在正常人幾乎每種組織和細胞中均有表達,而在FXS的患者中卻不表達或異常表達,因此用抗FMRP單克隆抗體作免疫組化或免疫熒光技術可以檢測該蛋白質的存在,早期人們僅對可疑者的血塗片采用此法作檢測,近來采用羊水中的胎兒脫落細胞觀察是否存在FMRP作為診斷FXS產前診斷的指標.

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因為FMRⅠ基因作為脆性X染色體發病基礎得到證實,建立瞭一種特異性更高和成本較低的血液檢驗(尋找脆性X的DNA試驗),可以在全突變和前突變者血液中探測出CGG三核苷酸重復序列的擴張率,這種檢查方法可用於產前診斷,專傢建議把這一方法用於所有不明原因精神發育遲滯患者.

1995年建立瞭檢測FMRP及探查全突變個體血液抗體的方法,這使得篩查脆性X染色體新生兒成為可能.