小兒范科尼綜合征 小兒Fanconi綜合征 小兒戴-佈二氏貧血 小兒凡科尼綜合征 小兒范科尼綜合癥 小兒范可尼血虛 小兒復合腎小管轉運缺陷癥
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范科尼綜合征(Fanconisyndrome),別名:小兒綜合征,小兒戴佈二氏血虛,小兒凡科尼綜合征,小兒范科尼綜合癥,小兒范可尼血虛,小兒范可尼綜合征,小兒復合腎小管轉運缺陷癥.是由於近端腎小管對多種物質再吸收障礙,氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽、碳酸氫鹽及其他物質自尿中大量丟失,導致近端腎小管酸中毒、低鉀血癥、佝僂病、骨質稀疏和生長發育遲滯等表現的一個綜合征.Fanconi綜合征(Fanconisyndrome)可分為先天性或獲得性,原發性或繼發性,完全性或不完全性幾類.臨床上較為罕見,起病緩慢,且多於青壯年出現癥狀,預後與治療早晚和對治療的反應有關.
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小兒范科尼綜合征 小兒Fanconi綜合征 小兒戴-佈二氏貧血 小兒凡科尼綜合征 小兒范科尼綜合癥 小兒范可尼血虛 小兒復合腎小管轉運缺陷癥病因
(一)發病原因
幼兒大多與遺傳有關,年長兒多繼發於免疫性疾病,毒物或藥物中毒以及各種腎臟病.
1.原發性(原因不明或無全身性疾病)包括遺傳性常染色體顯性(AD),常染色體隱性(AR),X連鎖隱性(XLR),散發性,特殊型(即刷狀緣缺失型).
2.繼發性(癥狀型)(1)先天性代謝障礙:①氨基酸代謝障礙:A.胱氨酸病(常染色體隱性,AR),B.酪氨酸血癥Ⅰ型(AR),C.Busby綜合征(AR),D.Ludersheldon綜合征(AD),②碳水化合物代謝障礙:A.糖原貯積病Ⅰ型(Fanconi-Bickel綜合征,AR),B.半乳糖血癥(AR),C.遺傳性果糖不耐受癥(AR),③其他:A.Lowe綜合征(XLR),B.肝豆狀核變性(AR),C.細胞色素C氧化酶缺陷(AR),D.Dent病(傢族性近端腎小管疾病,XLR),E.Pearson綜合征,Wilson病,F.維生素B12缺乏.
(2)獲得性疾病如:①多發性骨髓瘤;②腎病綜合征;③腎移植;④腫瘤;⑤糖尿病;⑥急,慢性間質性腎炎;⑦急性腎小管壞死;⑧營養不良;⑨巴爾幹腎病;⑩嚴重低鉀血癥.
(3)藥物損傷及中毒如:①重金屬(汞,鈉,鉛,鎘);②化學毒劑馬來酸,來蘇兒,甲苯,甲酚,硝苯等;③過期四環素,丙酸;④順鉑,IFostamide,氨基糖苷類抗生素,維生素中毒;⑤雷米替丁,西米替丁,中草藥如馬兜鈴腎損害等.
(二)發病機制
1.發病機制本病發病機制尚未完全清楚,有以下幾種可能:
(1)內流缺陷:管腔內向組織內流減少,見於刷狀緣缺失型.
(2)細胞內回漏到腎小管腔增加:如馬來酸中毒型.
(3)回流減少:通過基底側細胞膜回流減少,致細胞內物質堆積;影響回吸收,如Fanconi-Bickel綜合征.
(4)灌註增加:從血液向細胞灌註增加,通過細胞緊密連結處反流管腔增加,如細胞色素C氧化酶缺乏型,腎小管膜的輸送異常在病理組織學檢查中未見特異性表現,有實驗提示本征的細胞內ATP活性的轉運功能不全是由於磷酸鹽耗竭,引起細胞內腺嘌呤核苷酸降解,因而發生ATP消耗,本癥的病理生理學改變見圖1.
2.病理與病理生理隨著分子生物學的研究進展,已認識到FA的發生是一個復雜的病理生理過程,DNA損傷識別或修復缺陷是FA發生的關鍵,由於DNA的異常啟動瞭相關的病理機制.
(1)DNA交聯修復缺陷:FA細胞對能產生鏈內和鏈間交聯的雙功能交聯劑(如DEB,MMC,氮芥,環磷酰胺,順鉑等)敏感,DEB和MMC誘導的鏈內交聯修復使DNA鏈切開,雙鏈DNA同時損傷則沒有可用的模板進行修復,需通過非同源末端連接(NHEJ)修復,在FA細胞,非同源重組修復的保真性下降,導致細胞缺陷,相反,通過姊妹染色單體互換的同源重組在FA沒有缺陷,除瞭NHEJ異常,DNA損傷的識別也是受損的,使FA細胞在復制完成以後阻滯在G2期檢查點.
(2)FA細胞對氧的超敏性:一種理論認為,FA細胞是被蓄積的氧自由基損傷的,這些氧自由基是由以下誘變劑產生的,如:高氧張力,γ-射線,誘裂劑和產生活性氫氧根的藥物,FA細胞紅細胞過氧化物歧化酶(SOD)的水平降低,而白細胞SOD的濃度正常,也有紅細胞SOD,過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化酶水平正常而谷胱甘肽轉移酶水平上升的報道,在FA,成纖維細胞SOD的水平正常,Mn-SOD,過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化酶的濃度增加,因此有人提出氧化劑的作用可能限於造血系統,SOD或過氧化氫酶加入到FA的淋巴細胞培養中能減少斷裂的數量,其他的研究者發現SOD,過氧化氫酶或半胱氨酸可減少MMC誘導的斷裂,在高氧張力的情況下培養淋巴細胞導致一些FA細胞的任意斷裂的數量增加,正常細胞和加入MMC後的所有FA細胞均沒有增加,Clarke等研究瞭FA細胞的凋亡,顯示在5%氧濃度時暴露在MMC中與正常細胞相同,當20%氧濃度時則對MMC超敏,暗示對FA細胞的毒性作用是MMC產生的氧反應產物(ROS)引起的,而不是DNA交聯形成,FA的氧敏感性涉及控制ROS過度產生的復雜系統或耐受氧誘導損害的能力,除線粒體外,細胞內產生ROS很大程度上是由於細胞色素P450酶系統,有研究表明FANCC蛋白與NADPH細胞色素P450還原酶,FANCG蛋白與細胞色素P4502E1(CYP2E1)之間相互作用,這兩種酶都產生R0S,低氧張力和抗氧化劑被用於改善生長和減少FA細胞任意或MMC誘導的染色體斷裂.
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常見癥狀
無力反復感染代謝性酸中毒消瘦便秘低血磷多飲低血鉀多尿脫水
1.原發性Fanconi綜合征
是一種常染色體隱性遺傳疾病,診斷時的平均年齡男性是6.5歲,女性是8歲,發病年齡范圍從出生到48歲,男女比例1.2∶1,發病無種族或地區差異,一傢中可有兄弟姐妹多人發病,早期患者的診斷是在再生障礙性貧血(白血病或腫瘤)發生時做出的;最近認為,患者的同胞有陽性的染色體斷裂或有特征性軀體異常,就診者即使沒有貧血也可以做出FA的診斷,FA為一綜合征,臨床表現主要包括3方面:骨髓衰竭,各種發育異常和腫瘤易感性增加.
(1)Alter分型:根據血液學特點,Alter等於1991年把FA分為6個臨床亞型:①重型再生障礙性貧血,依賴輸血,雄激素無效或未接受雄激素治療,②重型再生障礙性貧血,依賴輸血,正接受雄激素治療,但療效不佳,③中,重度再生障礙性貧血,不依賴輸血,雄激素治療有效,④中,重度再生障礙性貧血,不依賴輸血,未接受雄激素治療或雄激素治療無效,⑤有骨髓衰竭的特征,如輕度貧血,粒細胞減少,血小板減少;大紅細胞,HbF增高,病情穩定,不需輸血和雄激素治療,⑥血象正常,HbF正常或輕度異常,不需輸血和雄激素治療.
(2)anconi綜合征不是全部具備上述3個特征,①嬰兒型:也稱急性型,特點有:A.起病早,6～12個月發病,B.常因煩渴,多飲,多尿,脫水,消瘦,嘔吐,便秘,無力而就診,C.生長遲緩,發育障礙,出現抗維生素D佝僂病及營養不良,骨質疏松甚至骨折等表現,D.腎性全氨基酸尿,但血漿氨基酸正常,E.低血鉀,低血磷,堿性酸酶活性增高,高氯血癥性代謝性酸中毒,尿中可滴定酸及NH4可減少,尿糖微量或增多,血糖正常,F.預後較差,可死於尿毒癥性酸中毒或繼發感染,②幼兒型:起病較晚(2歲以後),癥狀較嬰兒型輕,以抗維生素D佝僂病及生長遲緩為最突出表現,③成人型:特點有:A.10～20歲或更晚發病,B.多種腎小管功能障礙;如糖尿,全氨基酸尿,高磷酸鹽尿,低血鉀,高氯酸中毒,C.軟骨病往往是突出表現,D.晚期可出現腎功能衰竭.
(3)血液學異常:FA最重要的臨床特征是血液學異常,FA是遺傳性骨髓衰竭綜合征最常見的類型,AA,MDS和AML在純合子的發生率都顯著增加,患者出生時的血細胞計數是正常的,最早被檢測到的異常是大紅細胞癥,隨後出現血小板減少和中性粒細胞減少,40歲以前出現血液學異常的概率是98%,最常見的血液學異常是血小板減少和全血細胞減少,與骨髓增生低下有關,53%的患者以全血細胞減少發病,38%的患者以血小板減少發病,隨訪20年後有84%的患者發展為全血細胞減少,少部分患者以貧血,中性粒細胞減少發病,部分患者發病時即為骨髓增生異常綜合征(MDS)或急性白血病(尤其是急性髓系白血病),臨床上,FA患者有出血,蒼白和(或)反復感染.
(4)其他表現:身材矮小的FA患者28例檢測瞭生長激素(GH)水平,有22例GH缺乏,GH激素治療15例患者有12例長高,無一例患者造血改善,GH治療的患者中一例死於急性髓系白血病,最近報道44%的患者有GH缺乏,36%的患者有甲狀腺功能減低,重組GH在生長和造血中的作用還需要進一步觀察,而且GH治療和白血病之間的可能聯系需要仔細探討.
2.繼發性Fanconi綜合征
因病因不同,表現有所不同.
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1.血象
血常規檢查顯示三系呈不同程度下降,貧血屬正細胞正色素性,大紅細胞伴有輕度的異形性和紅細胞大小不均,網織紅細胞減少,但有時可高達3%,白細胞和中性粒細胞比例下降,血小板下降最早,一些患者紅細胞壽命縮短,胎兒血紅蛋白(HbF)水平增高達3%～15%.
2.骨髓象
骨髓象類似於獲得性再障,當發生再障時,FA患者的骨髓增生低下和脂肪化,造血成分減少,紅系和粒系比例下降,有時可出現紅細胞巨幼樣變,巨核細胞明顯減少,淋巴細胞,組織嗜堿細胞,網狀細胞等非造血細胞的數量相對增多.
3.激素水平
身材矮小的FA患者28例檢測瞭生長激素(GH)水平,有22例GH缺乏,GH激素治療15例患者有12例長高,無一例患者造血改善,GH治療的患者中一例死於急性髓系白血病,最近報道44%的患者有GH缺乏,36%的患者有甲狀腺功能減低,重組GH在生長和造血中的作用還需要進一步觀察,而且GH治療和白血病之間的可能聯系需要仔細探討.
4.診斷性實驗室檢查
診斷性檢查是染色體斷裂,用植物血凝素刺激培養的外周血的淋巴細胞,FA患者的細胞斷裂,裂隙,重排,互換和核內復制的比例高,當加入誘裂劑如DEB或MMC時,這些染色體異常則顯著地增加,FA純合子的外周血淋巴細胞加DEB培養後每個細胞平均有8.96個斷裂,正常細胞平均有0.06個斷裂,另外診斷FA的方法是流式細胞儀,FA患者細胞生長緩慢是由於細胞周期的G2期延長,用烷化劑治療的細胞不能分裂,但有染色體復制和在G2期的蓄積,由於含有DNA的量增加因此能被檢測.
5.其他
半數病人出現氨基酸尿,以脯氨酸尿為多見,紅細胞生成素的水平在FA患者增加,紅細胞長期存在i抗原(正常人2歲前消失),X線檢查,包括胸片和骨片檢查;B超或超聲心動圖檢查等各種影像學檢查,根據臨床需要選擇,X線檢查可發現骨質疏松,佝僂病表現;胱氨酸儲積病者,眼裂隙燈檢查可見角膜有胱氨酸結晶沉著等.
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本癥病因不明,可能系胚胎期受病毒感染和理化因素等外界致病因素影響而造成遺傳基因變異和染色體異常,導致骨髓造血幹細胞損傷和其他先天畸形,同此,應重視孕期保健,積極防治各種感染,尤其是病毒感染性疾病,避免理化因素,毒性物質的損害.
