1、故事發生在1954年，聯邦執法官泰德·丹尼爾（萊昂納多·迪卡普裡奧飾）和上級新派來的搭檔查克（馬克·魯弗洛飾）奉命上島調查此事，主管醫生考利接待瞭他們並負責協助調查。而泰德此行前來還有一個隱秘的目的：尋找讓妻子葬身火海的兇手萊迪斯。調查過程中，越來越多的證據證明瞭泰德的推斷：在這66名有檔案的精神病罪犯外，還有一名編號67的人存在，但無論獄警還是醫生或者其他病人，對此都矢口否認。
2、泰德深信這個67號就是殺害他妻子的兇手萊迪斯，而且這裡一定有一個天大的陰謀。但他的同伴查克提醒他這可能是政府的秘密試驗所，而政府派泰德來，是因為泰德在遭受妻子慘死後遺留精神創傷，是他們最好的實驗對象，泰德予以否認，說來這裡調查此案是他自己申請的，他懷疑導致自己妻子慘死的兇手就被人藏匿在這個島上，事情變得撲朔迷離。泰德在調查中偏頭疼的癥狀越來越嚴重，經常出現幻覺和噩夢，參軍時納粹集中營的慘象不斷閃現在他眼前，他發誓不再讓納粹的行徑出現在這裡。
3、在山崖一處隱秘的山洞，泰德發現瞭失蹤的女犯人雷切爾，雷切爾告訴他，她本來是這裡的精神病醫生，政府在這裡進行慘無人道的活體實驗，她無法接受事實，被其他人設計陷害，被當作“精神病人”看押起來，她才設計逃跑的。雷切爾告訴泰德，想解開這個秘密，就要去燈塔上，因為那裡是這一切的根源。泰德強忍著頭疼和幻覺，潛到燈塔上，卻發現隻有一個看守，他打暈看守搶過槍沖上頂樓，卻發現島上的主管醫生考利一直在等著他的到來，而燈塔上也沒有任何進行人體試驗的痕跡和證據，隻有一間簡陋的辦公室。考利向泰德說出瞭所有事情的原因，而他的搭檔查克則解釋說自己其實是泰德兩年來的首席治療師希恩，令泰德有如晴天霹靂般震驚。
4、原來這一切都是泰德的夢，那個神秘的67號病人，泰德一直懷疑的萊迪斯，就是他自己。醫生告訴泰德，他的真名叫安德魯·萊迪斯，他妻子患有精神病在淹死瞭自己三個孩子後自殺，而他也受到極大的精神創傷，在自我保護的潛意識中，把自己三個孩子忘的一幹二凈，並創造瞭一個全新的萊迪斯和那場記憶深刻的火災，這個被創造出來的“萊迪斯”被他設計成面帶刀疤、波斯貓眼、十惡不赦的兇手；他自己則是一個退伍後從警，和妻子恩愛有加的模范丈夫“泰德”，隻有在他做夢和出現幻覺的時候，都是他原本的記憶。
5、而這一切行為，都是考利醫生為瞭醫治泰德的病癥和配合他的意識而制造的一場戲劇，希望他能自己從中解脫出來，考利醫生深信這種方法可以治愈大部分精神病人，泰德（萊迪斯）想反擊考利醫生的“陷害”，卻發現自己越來越無力，越來越迷茫。考利醫生告訴他，如果他還不能清醒過來，依舊認定自己是好人“泰德”，那將不得不對他進行“道德性措施”，切除前腦葉白質。因為他自從來到這個島上，幾乎傷害瞭所有的護衛、醫生和病人，他自己卻一無所知。
