1、25世紀之時，隨著地球資源的枯竭，人類掙紮在滅亡的邊緣。為尋找出路，人類開啟瞭宇宙探索之旅，並發現瞭太空中其他資源豐富的星球。於是，地球人類建造瞭體型龐大的資源開采飛船，石村號便是其中最著名的大型飛船。
2、人類瘋狂開采行星，獲取瞭可觀的資源，但同時也對行星產生瞭毀滅性的破壞。最後人類將貪婪的目光落在瞭伊吉斯7行星上，數百年來這個星球都被不明原因限制探訪。在伊吉斯7的地表深處，人們發現瞭紅色信標，並將其帶到近地軌道上的石村號飛船裡。此舉成為伊吉斯7行星災難的開始。信標被移走後，伊吉斯7行星上的人類陷入極度瘋狂而相互殘殺。外星宿主將人類屍體變異為恐怖的屍變體（Necromorph），由此演變為更加恐怖的殺戮。伊吉斯7殖民地上的居民幾乎被屠殺殆盡。個別幸存者逃到石村號飛船上，結果也將外星生物一並帶入。
3、數小時內，石村號便瞭無聲息。CEC（ConcordanceExtractionCorporation、和諧開采公司）接到求救信號後，派遣一艘名叫科利昂號（USGKellion）的小型飛船前往調查。艾薩克·克拉克作為維修工程師一路隨行。對於艾薩克而言，他亦非常擔心石村號上擔任醫務官的女友妮可·佈倫南（NicoleBrennan）。一行人在石村號上遭到屍變體的兇殘攻擊。艾薩克在尋找逃生之路的同時探知瞭事情的真相，並得知瞭女友身亡的消息。最終艾薩克憑借過人的膽量和勇氣逃出瞭災難之地。
4、時間來到瞭3年後，艾薩克被一名叫弗朗哥男子從睡夢中喚醒，他是戴安娜的手下，承諾幫助艾薩克脫離禁閉。可話聲未畢，弗朗哥即被外星生物殺死，艾薩克這才註意到石村號上的災難又再次上演。
5、在戴安娜的幫助下，艾薩克一路逃命。期間遇到瞭5號病人諾蘭·斯特羅斯、動畫《死亡空間：餘波》中唯一的幸存者）。艾薩克從戴安娜處瞭解到自己正身處土星軌道的泰坦空間站內，由於艾薩克是少數見過信標後未被感染的人《死亡空間：餘波》中隱晦提到素質極高的人會與信標產生共振），所以主管泰德曼從伊吉斯7行星附近的漂浮物中將他帶回，並將他作為研究對象關入醫院的禁閉室裡。在逃亡路上，斯特羅斯又聯系上瞭艾薩克，交談後得知他與艾薩克都有跟紅色信標接觸的經歷，以及同樣被幻象糾纏的情況。可戴安娜提醒艾薩克要小心斯特羅斯，他曾因精神失常殺死瞭自己的妻兒。
6、為瞭擺脫泰德曼的追蹤，艾薩克在乘坐電車穿越住宅區後來到統一教的教堂。在這裡他發現瞭許多教徒自殺後的屍體，還從教堂散落的資料中瞭解到許多重要信息。資料顯示統一教是200多年前由邁克爾·奧特曼所創立，統一教篤信人類能通過信標的指引統一在一起。顯然統一教將信標當作瞭教派的聖物。通過危機四伏的殯葬館後，艾薩克終於抵達戴安娜所在的安全屋。剛一進門，艾薩克便被兩人囚住。原來戴安娜是統一教的人，她告訴艾薩克統一教將他帶到這裡的目的是為瞭建造信標。一幹人等正準備將艾薩克帶上穿梭機時，一艘飛艇突然出現並展開攻擊，戴安娜等人當場斃命，艾薩克則幸運的躲過一劫。
7、在與斯特羅斯聯系之後，艾薩克得知所發生一切災難均源自信標，二人大腦中存放有泰德曼設置的特殊密碼，要結束災難需要毀掉信標。由於信標被放置在政府區，於是二人決定前往政府區將其摧毀。在路途中，艾薩克三翻四次遇到女友妮可幻象的糾纏。妮可不斷拷問艾薩克，認為艾薩克已放棄瞭自己，她希望借此引起艾薩克的愧疚，最終與其“合而為一”。在前往政府區的路上艾薩克又遇上瞭一個名叫埃莉女性。在中轉樞紐站艾薩克再次與埃莉、斯特羅斯相遇，交談中艾薩克得知埃莉是CEC（和諧開采公司）的重型設備駕駛員。在艾薩克重組瞭太陽能陣列，打通電車的電源後，三人乘著軌道電車駛往政府區。
8、泰德曼為阻止艾薩克的前進，用太陽能激光切斷瞭通往電車站的軌道。無奈之下，艾薩克重回石村號上啟動瞭引力索。在乘救生艙返回到電車站後，傳來斯特羅斯要挖埃莉眼球的視頻信息。原來斯特羅斯在受到信標的影響後，對幻象始終無法抗拒，並認為關閉信標需要與信標進行溝通，而挖眼成瞭他認定的關鍵步驟。艾薩克火速前往阻止，亦遭到斯特羅斯的瘋狂攻擊，無奈之下將其殺死。
9、艾薩克終於不堪妮可幻象的影響，承認瞭自己仍然深愛著妮可，坦然面對幻象的拷問。獲得解脫後的艾薩克決定親自去毀掉信標。他與埃莉二人開著采礦車來到瞭政府區。在瞭解到信標被放置在政府區的最低層後，艾薩克突破政府軍隊的包圍，破壞瞭空間站底層的動力設備，至使政府區內的保護網斷電。也因此釋放出政府試驗的眾多屍變體，政府軍隊瞬間全滅。完全脫離控制的信標不斷吸引著屍變體和艾薩克前來。行動前艾薩克不願埃莉以身犯險，將其乘坐的救生艇強行彈走。艾薩克為破壞信標，隻身來到瞭信標所在地。信標原想利用艾薩克對妮可的感情而入侵他的大腦，結果反被艾薩克摧毀。
10、信標被摧毀後，空間站的核動力發生器失衡，隨即發生爆炸。正當艾薩克坐以待斃的之時，埃莉駛著飛艇打破瞭空間站頂部，最終二人乘著飛艇一同逃出瞭惡夢之地。在飛艇上，艾薩克回想起石村號上的遭遇，又望瞭副駕座一眼。這次他看到的不再是幻象，而是一起出生入死的戰友埃莉的身影。
